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Un equipo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory, la Universidad de Yale, la Universidad de California-UCSF y la Universidad de Washington-Seattle, ha dado un gran paso para completar el complejo rompecabezas de este grupo de trastornos al identificar a un determinado tipo de mutación genética, llamada mutación de novo, como la responsable de casi el 30% de los casos de autismo. La nueva investigación también ha establecido de manera concluyente que el autismo ‘de mayor coeficiente intelectual’, que afecta sobre todo a los niños, tiene una base genética diferente de la del autismo ‘de menor coeficiente intelectual’, que afecta a los niños y las niñas.
El estudio, llevado a cabo en tres universidades diferentes de EE.UU. y publicado en «Nature» ha identificado siete genes que causan mutaciones en tres o más niños con autismo, que implican a estos genes en el origen del trastorno casi con certeza. También identifica otros 20 genes con mutaciones en dos niños. Cada uno de estos genes tiene una probabilidad del 90% de ser un verdadero gen del autismo. «Tenemos un conjunto de genes que nos pueden sugerir que un niño puede tener un alto riesgo de desarrollar autismo; una información realmente relevante», señala Evan Eichler, de la Universidad de Washington.
Las mutaciones de novo, explica el profesor del Cold Spring Harbor Laboratory Ivan Iossifov, son aquellas que surgen «espontáneamente» en el niño y no se producen en ninguno de los padres. Y un 30%, apunta, es una estimación conservadora que implica a tres subtipos de mutaciones de novo, entre ellas las tres principales. Por ejemplo, afirma Iossifov, las mutaciones «missense» (sin sentido) y «likely gene-disrupting» o LGD tienen un tamaño muy pequeño. Para entenderlo Iossifov explica que son pequeños «errores ortográficos» que implican 20 letras de ADN o menos. Las primeras, que conducen a errores en las proteínas que afectan a su función, son más comunes, pero individualmente menos dañinos, mientras que las mutaciones LGD son más raras, pero a menudo devastadoras. El tercer tipo de mutaciones son las variaciones del número de copias a gran escala, que el equipo ya había descrito en un trabajo anterior. Y todas estas mutaciones, explica el experto, «golpean» en el proceso de codificación de los genes, aunque se sabe que hay otros tipos de mutaciones que no hemos podido detectar con la tecnología actual.
En cuanto al papel de cada una de estas tres mutaciones, los investigadores han visto que las «missense» son responsables del 12% de los trastornos del espectro autista, mientras que las LGD causan el 9%. En conjunto representan alrededor del 21% de los casos de autismo.
Una copia dañada
Un segundo hallazgo importante del estudio, que ha analizado los genomas de más de 2.500 familias «simplex» -aquellas en las que un solo hay un niño con el trastorno, pero ninguno de los padres ni hermanos- es que la reserva de genes mutados espontáneos que contribuyen a los trastornos del espectro autista en la población llega a unos 400 genes. Y teniendo en cuenta que los seres humanos tenemos unos 21.000 genes, la cuestión clave es, por supuesto, saber qué genes confieren un mayor riesgo de autismo cuando están mutados.
Los investigadores han estimado que alrededor de 500 genes son «muy vulnerables», lo que significa que «si un gen está dañado por la mutación en un niño, hay una alta probabilidad de que el niño vaya a desarrollar autismo. Porque, solo se necesita una de las dos copias de un gen dañadas. En el futuro, podría ser posible manipular farmacológicamente la copia sana para restaurar la función cognitiva», señala Michael Wigler, del Cold Spring Harbor Laboratory.
Cociente intelectual
Pero además el trabajo ha constatado algo no demostrado previamente: que el autismo causado por mutaciones de novo se divide en dos clases de riesgo diferentes. Por un lado afecta a varones con cociente intelectual elevado y, por otros, a varones con bajo cociente intelectual y a la mayoría de las mujeres, que tienden a tener una capacidad intelectual baja.
La investigación también arroja nueva luz sobre por qué se cree que las niñas tienen un factor de protección, aún no identificado, frente a los efectos de las mutaciones causales. Así, el nuevo informe refuerza la opinión de que cuando las niñas desarrollan el trastorno se debe, a menudo, a que los genes son muy activos en la fase de desarrollo temprano y sus efectos son devastadores. Sin embargo, no ha visto este mismo patrón temporal en los niños. Pero se sospecha que las mismas mutaciones, en los niños, son responsables de los casos de autismo masculinos más graves.
Secuenciación del exoma
La investigación se basa en la secuenciación del exoma -secuenciación solo del 2% del genoma humano completo que codifica proteínas-. Estudios del exoma previos de la discapacidad intelectual y la esquizofrenia, señalan los autores, han mostrado la existencia de grupos de genes se solapan con los identificados en este nuevo trabajo. El mayor solapamiento se ha visto en los genes que expresan los mensajes a los que se unen las proteínas FMRP. FMRP es la proteína codificada por el gen FMR-1, cuya disfunción causa el síndrome de X frágil y es un factor de riesgo importante en la discapacidad intelectual.
«Nuestros hallazgos refuerzan la hipótesis que sugiere que existen categorías funcionales específicas de los genes -probablemente conservadas por la evolución en el desarrollo del sistema neurológico humano y cerebral- que contribuyen a la causalidad del autismo; entre ellos estarían los genes expresados durante el desarrollo embrionario y los aquellos que codifican proteínas que remodelan la cromatina, los paquetes en los que se almacena nuestro ADN», apunta Michael Ronemus.
Anticiparse al autismo
Se calcula que 1 de cada 88 niños puede presentar un trastorno del espectro autista, un trastorno neuropsicoafectivo crónico que afecta a la capacidad para la comunicación y el lenguaje, y que produce dificultades en las relaciones sociales. Las personas autismo no sólo tienen mayores necesidades médicas que el resto de la población sino que presentan unas características particulares que hacen que el acceso a los servicios médicos muchas veces se convierta en una experiencia traumática. Tienen grandes dificultades para comprender y para anticipar situaciones y contextos sociales como son una prueba o una visita médica, donde la interacción médico-paciente es fundamental para el correcto diagnóstico y tratamiento de cualquier enfermedad.
Además suelen presentan una marcada dificultad para reconocer y expresar síntomas, y en muchas ocasiones, los padres informan que su umbral de dolor está por encima del de la población normal. Asimismo, los tiempos de espera producen una agitación y nerviosismo que no sólo afectan al tiempo que esa espera dura, sino a la propia visita médica ya que cuando el paciente entra en consulta, éste se muestra substancialmente perturbado y excitado y la exploración se hace todavía más difícil.
Ante esto, la práctica clínica diaria demuestra que cuando ha existido una anticipación previa, un entrenamiento específico, una desensibilización sistemática o una simple habituación a los procedimientos, la ansiedad del paciente disminuye considerablemente antes, durante y después de éstos. Este es el espacio en el que ‘Doctor Tea’, una nueva aplicación de la web del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, pretende ayudar a la habituación al entorno médico, facilitando el acceso, no sólo a la población con autismo, sino también a otras poblaciones con otras discapacidades que compartan características comunes de inflexibilidad cognitiva e intolerancia a los cambios y que por ello puedan beneficiarse de la metodología propuesta.
Fuente: El Cisne
