Se conoce desde hace mucho tiempo que el Síndrome de Down se debe a que el cromosoma 21 presenta una repetición, lo que hace que, en lugar de componerse de un par, aparezca un tercero, que es el que causa los síntomas y los signos que caracterizan a quienes portan la trisomía.
En la actualidad, solamente existen paliativos para amenguar la severidad del síndrome y para controlar y/o corregir sus consecuencias.
Pocos meses atrás, una noticia recurrió el mundo: un grupo de científicos norteamericanos logró silenciar el cromosoma supernumerario.
Antes de crear falsas expectativas, es necesario aclarar que las experiencias en ese sentido se redujeron a células aisladas extraídas de personas que portan el síndrome y que se encuentran en pleno desarrollo investigaciones sobre animales de laboratorio que intentan establecer la posibilidad de que este descubrimiento tenga proyecciones a futuro.
De todas maneras, este descubrimiento recibió una calurosa acogida en el mundo científico, puesto que implica una vía que permitiría prevenir a futuro el desarrollo del SD y constituye un nuevo paso en la busca de implementar su cura.
El silencio es salud
En el estado actual de la ciencia, la imbricación de nuevos estudios entre sí, con la aparición de novedosas técnicas, permite avances insospechados.
Para llevar a término este experimento, fue necesario contar con otros progresos que hicieran posible su realización.
Por un lado, si bien muchos estudios habían tratado de desactivar el cromosoma supernumerario, ninguno de ellos lo había logrado, al menos no con el mismo éxito obtenido por este grupo de trabajo.
La primera cuestión era, precisamente, cómo lograr un mecanismo que permitiera silenciar un cromosoma.
La respuesta provino de otros estudios que determinaron cómo es que se resuelve la paradoja de los cromosomas sexuales X e Y.
En el caso de los mamíferos, los machos no presentan problema alguno: tienen un X y un Y. Pero las hembras poseen dos X.
La pregunta que se hicieron fue cómo evita el organismo que las mujeres aporten solamente uno de sus X, cuando tienen dos, que, por otro lado, son idénticos. Si no existiera algo que desactivara uno de ambos, debiera haber una trisomía, como en el caso del Síndrome de Kinefelter, que se caracteriza por que su cromosoma sexual presenta una estructura XXY, que afecta solamente a los varones (1 de entre cada 500/1.000), o el Síndrome del Triple X, que atañe solamente a las mujeres, con una prevalencia de aproximadamente 1 por cada 1.500.
Los cromosomas portan genes que codifican la síntesis de proteínas. Si no se eliminaran los efectos del segundo X, ello implicaría una superabundancia de dichas proteínas, lo que haría que se produjeran efectos como los de los síndromes mencionados y otros, que constituyen expresiones raras, es decir, no usuales.
Si bien el conocimiento acerca de cómo se silenciaban distintos genes individualmente se poseía desde hace algún tiempo, lo que se desconocía hasta ahora era cómo se producía el silenciamiento de un cromosoma completo, teniendo en cuenta que el X contiene más de 1.000 genes.
Existen estudios de diversos investigadores que dieron cuenta de la desactivación del segundo X cuyos comienzos datan de 1959, sin poder explicar cómo se producía.
Hace unos pocos años se descubrió, a través de una serie de estudios llevados a cabo en distintos países, que existe un mecanismo que se denomina XCI (X Chromosome Inactivation = Inactivación del Cromosoma X), por el cual se elimina la transcripción de uno de los dos cromosomas X aleatoriamente.
El ácido ribonucleico, ARN (RNA, por su sigla en inglés), juega un papel muy importante en este dispositivo, iniciando y controlando el proceso.
Uno de los dos X presentes deja de transcribir proteínas, con lo cual no produce efectos.
La inhabilitación procede desde el centro del cromosoma hacia la periferia.
En él existe un gen denominado XIST (X-inactive specific transcript) que codifica una variedad de este ácido que resulta intraducible, esto es que no es capaz de producir los efectos que debiera.
El ARN inactivante comienza a acumularse en el centro del cromosoma y a expandirse, recubriendo la totalidad de éste, lo que impide que se cumplan sus funciones específicas.
Una cuestión interesante es que si se tomaran trozos del cromosoma sin su centro, ellos permanecerían activos. Por el contrario, si se implantara un centro con orden de desactivación en un X normal, terminaría por quedar inactivo.
Si bien se desconoce exactamente cómo se produce todo este proceso, los progresos que se han hecho al respecto permitieron avanzar en el estudio de referencia, mediante el cual se aplicó esta habilidad natural para aplicarla al SD.
Por otro lado, hasta no hace mucho era difícil y muy costoso lograr manipular la alteración de genes específicos.
Si bien las técnicas disponibles comenzaron en la década de 1980, adicionando pequeñas cantidades de ADN a células embrionarias de ratones, las que, con variaciones, se continúan aplicando hasta el día de hoy para crear animales transgénicos, realizando cambios aleatorios en el genoma, la dificultad estribaba en aplicar el procedimiento sobre genes específicos, es decir, cómo apuntar a que los cambios que se introdujeran llegaran al lugar determinado y solamente a él.
Un grupo de científicos norteamericanos del afamado Instituto Tecnológico de Massachusetts y de la Universidad Rockefeller, de Nueva York, ha desarrollado una nueva herramienta científica que permite modificar varias partes del genoma simultáneamente, logrando añadir o quitar genes con precisión.
Bajo la dirección del investigador Feng Zhang, el equipo modificó un conjunto de proteínas bacterianas cuya función es defender a las bacterias del ataque de los virus.
Entre las utilidades que se reseñan se cuentan la posibilidad de producir combustibles biológicos a menor costo, ayudar al diagnóstico y a la experimentación de enfermedades humanas y de animales y desarrollar nuevas terapias, entre otras.
“Todo aquello que necesite de la Ingeniería Genética para introducir nuevos genes o modificar los que están en el genoma pueden beneficiarse de esto”, expresó el Dr. Zhang.
A partir de esas proteínas pertenecientes a las bacterias, es posible crear un complejo de ADN editado que contenga una nucleasa Cas9 asociada a cadenas cortas de secuencias de ARN. Estas últimas se diseñan para alcanzar un objetivo determinado dentro del genoma. Cuando hallan el lugar que se corresponde con su diseño, el CAs9 corta el ADN e interrumpe la función o reemplaza el gen por uno modificado. Las nucleasas son enzimas que actúan sobre los ácidos nucleicos.
En el caso del reemplazo de un gen por otro, es necesario añadir los patrones de ADN deseados, con lo cual, tras el “corte”, el nuevo gen se copiará en el genoma.
Según los investigadores, mediante esta técnica es posible modificar simultáneamente varios lugares del genoma.
Este método resulta muy preciso, puesto que, ante la más mínima diferencia entre lo que se busca y lo que se encuentra, el Cas9 no se activa, por lo que solamente tendrá lugar el proceso cuando la correspondencia sea absoluta.
En tiempos en que se busca el beneficio en todo, es para destacar que los investigadores han publicado y puesto su procedimiento a disposición de quienes quieran utilizarlo (http://www.genome-engineering.org/), que incluye herramientas y ayuda para que puedan implementar su técnica.
Aplicación en el síndrome de Down
Basándose en lo expuesto acerca del cromosoma X, tras una serie de experimentos previos, un grupo de científicos liderado por la Dra. Jeanne Lawrence, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Massachussetts, logró silenciar el cromosoma extra en células provenientes de personas con SD.
Ello se llevó a cabo utilizando el método de edición de genomas publicado por el Dr. Zheng y su equipo.
Para ello, se ubicó un gen XIST en el cromosoma adicional de las mencionadas células, con las instrucciones acordes para silenciarlo.
Una vez ubicado, los estudios revelaron que, tal como ocurre naturalmente con el cromosoma sexual femenino en la mayoría de los casos, la producción del ácido ribonucleico comenzó a invadir enteramente el cromosoma 21 extra, hasta silenciar su actividad totalmente.
Una vez logrado el resultado deseado, el mismo grupo de científicos empezó a trabajar con conjuntos de ratones con trisomía inducida, para extender el producto de su investigación hacia organismos completos y poder observar su eficacia.
El trabajo se orienta hacia embriones de los roedores en sus primeras etapas. Ello requiere la implementación de las técnicas apuntadas prácticamente en los comienzos de la gestación.
Lo notable de este procedimiento experimental es que si existe la trisomía en la constitución genética del animal, este desarrollará su potencial, mientras que si no, sencillamente no se activará, ni debiera producir efectos colaterales indeseados, dada la precisión de la metodología.
Lo que apunta la Doctora Lawrence es que, más allá de que recién se comienzan las experiencias, las regulaciones legales y éticas impiden que, en caso de ser exitosas, puedan aplicarse a seres humanos.
Para evitar el síndrome en personas por nacer, sería necesario realizar la manipulación genética en un embrión o un feto dentro del vientre materno y comprobar, luego, si la mayoría o todas las células se editaron correctamente.
Ello implica que debiera ser posible realizar estudios prenatales mucho más tempranos de los que están disponibles en la actualidad (la mayoría de ellos se efectúan entre las semanas 10 y 18 del embarazo), algunos de los cuales presentan un cierto riesgo, el que, de acuerdo con las posibilidades con las que se cuenta, se incrementaría, puesto que sería necesario operar genéticamente antes de ese plazo para que pudieran revertirse o atenuarse, lo que implica mayores peligros y debiera esperarse a contar con procedimientos que demuestren su utilidad e inocuidad.
Otra posibilidad sería la realización de las terapias preventivamente a todos los por nacer, lo que, además de costoso (lo que no debiera ser óbice, aunque sabemos que lo es), significaría someter a frágiles embriones y fetos a un procedimiento que, al menos al día de hoy, sería muy riesgoso.
Quizás pudiera emplearse solamente respecto de aquellos casos sospechados de SD, aunque tampoco parece práctico, teniendo en cuenta de que antes de los 30 años de edad de la madre, la posibilidad de que un hijo presente el síndrome es de alrededor de 1 en 800/1.000, para las de más de 35, de 1 en 400 y se incrementa con la añosidad materna, hasta llegar a 1 en 12 a los 60 años, por lo cual, nuevamente, habría que someter a un procedimiento intrusivo a una gran mayoría de nonatos que nunca lo portarán.
Por otro lado, respecto de las posibilidades clínicas de revertir los síntomas actuales, ello no parece viable. Todo aquello que esté dañado es prácticamente imposible que se recomponga simplemente silenciando el cromosoma de más, puesto que los deterioros orgánicos raramente remiten.
Lo que sí parece factible es que cese la progresividad en el detrimento, al extinguirse los efectos negativos de la trisomía y quizás puedan evitarse males asociados, producto del menoscabo que sufren ciertas funciones.
También es posible que, una vez detectado por los medios disponibles, se acepte que se intervenga sobre los nonatos (existen cuestiones legales, éticas, religiosas, ideológicas, etc., que lo impiden, según los distintos países). Es notable que se permitan intervenciones quirúrgicas en fetos, por ejemplo, y que todo lo relacionado con la manipulación genética provoque mucho pavor, al punto de recibir infinidad de reparos (algunos merecidos, por cierto, aunque este no debiera ser el caso, mientras las técnicas a desarrollar no impliquen peligro), cuando lo que se busca es mejorar la condición sanitaria de las personas.
La intervención temprana (cuanto más, mejor) al respecto es probable que atenúe las consecuencias de la sobreexpresión cromosómica y que se potencien las bondades de las intervenciones paliativas, tales como la estimulación temprana, las herramientas cognitivas, cirugías, etc., mejorando la calidad de vida de estas personas y evitando complicaciones a futuro.
Para terminar
Como toda novedad, su irrupción hace mucho ruido y abre expectativas que se cumplirán o no simplemente con el paso del tiempo y el transcurso de los experimentos.
Debemos ser cautelosos, seguir atentamente los desarrollos, pero no dejarnos ganar por la ansiedad.
Que se haya podido replicar un proceso natural y silenciar el cromosoma 21 extra es una buena nueva. Las investigaciones con organismos completos (animales de laboratorio) se encuentran en pleno proceso de producción.
Los científicos se muestran esperanzados y prudentes, a la vez, porque saben que no todas las teorías se confirman en la práctica.
De todas maneras, estas experiencias implican un paso muy importante, que seguramente llevará a muchos otros que, sin querer hacer futurología, posibiliten mejoras importantes en la vida de las personas con trisomía y, quizás, la cura.
Ronaldo Pellegrini
ronaldopelle@yahoo.com.ar
Fuentes:
- http://noticiasdelaciencia.com/not/6200/editar_el_genoma_con_un_alto_grado_de_precision/
- http://web.mit.edu/newsoffice/2013/editing-the-genome-with-high-precision-0103.html
- http://www.huffingtonpost.es/2013/07/18/sindrome-de-down-investigacion_n_3615163.html
- http://www.segenetica.es/docencia/compdosis.html
