El síndrome de Rett (SR) es una enfermedad rara, que afecta casi únicamente al sexo femenino, con una incidencia de 1 entre 10 a 15.000 nacidas vivas. Caracterizado como una involución de las habilidades adquiridas, compromete aspectos cognitivos y de salud. En la actualidad se hallan en distintas etapas diversas investigaciones, algunas más modestas, que dan cuenta de la posibilidad de importantes mejoras en determinados síntomas. Otras prometen reversiones importantes del cuadro general.
Datos básicos sobre el síndrome
Se trata de un trastorno del desarrollo neurológico infantil, en el que, típicamente, tras un desarrollo normal durante los primeros meses de vida, el sujeto manifiesta una regresión, que implica no solamente la pérdida de las habilidades adquiridas hasta entonces (generalmente, entre los 6 y los 18 meses, aunque puede retrasarse hasta alrededor de los 4 o 5), sino que la tendencia es a que empeore la condición, lo que lleva a que raramente la sobrevida se prolongue más allá de los 45 años.
Suele considerarse la evolución en cuatro etapas. En la primera, la sintomatología puede pasar desapercibida, puesto que los signos suelen ser tenues. Se prolonga durante unos meses y puede alcanzar hasta un año para su manifestación plena. En la segunda se hace evidente el deterioro, sobre todo de las funciones motoras. Normalmente se presenta entre las edades de 1 y 4 años y puede durar desde unas pocas semanas hasta algunos meses. En algunos casos el proceso se desarrolla en forma paulatina y en otros con extrema celeridad. Entre los 2 y los 10 años de vida la persona comúnmente presenta un amesetamiento de los síntomas y hasta se producen mejoras en diversos rubros. Esta tercera etapa puede durar mucho tiempo, años, siendo habitual que abarque la mayor parte de la existencia. Durante la cuarta, se produce un reagravamiento sintomático, aunque es posible que algunas funciones permanezcan relativamente mejoradas.
La inmensa mayoría de quienes presentan SR son mujeres. Ello se debe a que la anomalía que le da sustento se ubica en el cromosoma X, por mutaciones en el gen MECP2, que regula una proteína denominada metilo citosina de enlace 2 (MeCP2), que, según parece, se encarga, junto con muchos otros, de activar/desactivar otros genes, que, a su vez, intervienen en la producción de otras sustancias. Este desbalance sería el que produce el desarrollo del cuadro que caracteriza al Síndrome.
El SR afecta a una de cada 10 o 15.000 niñas. No es hereditario (apenas se ha constatado un 1% de casos en que existe transmisión), sino que se debe a una mutación espontánea de causa desconocida.
La diferencia que existe en la expresión de sus consecuencias de una mujer a otra se explica porque, como ellas portan dos cromosomas X, y normalmente solo uno es el que presenta la anomalía, por la desactivación azarosa en cada célula de uno de ellos (no pueden estar ambos activos al unísono), en algunas predomina un número mayor o menor de células sanas y, por consiguiente, el grado de afectación varía.
Sin entrar en mayores detalles, los síntomas más corrientes en las niñas con SR comprenden: discapacidad intelectual y dificultades del aprendizaje (difíciles de medir por los problemas de habla y, en general, de dominio muscular), escoliosis, poca tonicidad muscular, convulsiones, escasa o nula actividad social, problemas circulatorios, babeo y salivación excesiva, estreñimiento, reflujo gastroesofágico, espasticidad, problemas respiratorios, microcefalia, inconvenientes cardiacos, osteoporosis, entre otros.
Su diagnóstico se realiza con la observación de los estándares de desarrollo.
Existe un test genético para detectarlo que tiene una eficacia de alrededor del 80%.
Como sobre todo en los comienzos el SR puede confundirse con otras problemáticas con síntomas similares, se recomienda que, ante los primeros datos que lo sugieran se consulte a un especialista que pueda evaluar correctamente el conjunto de signos.
Al día de hoy no existe una cura específica para el Síndrome, sino que el que está disponible se orienta a paliar las dificultades que se presentan en las distintas áreas.
Los procedimientos a implementar dependen de cada paciente y de las características peculiares que exhiba.
Las investigaciones
Pese a que el SR podría ubicarse entre las enfermedades raras, ha despertado el interés de los investigadores, lo que tiene como consecuencia que existan diversos estudios que buscan lograr distintas metas, algunas referidas a develar el por qué, otras para mejorar la calidad de vida y, por fin, aquellas que intentan hallar una cura.
Uno de ellos, que se lleva a cabo en el Hospital de Niños de Boston, se inició en 2013 y se halla en la fase 2, esto es, en la etapa de experimentación con seres humanos en una escala mayor.
La fase 1 incluyó un pequeño número de niñas (12), que mostraron importantes mejoras en lo que respecta a problemas respiratorios y conductuales tras un tratamiento de varias semanas durante las cuales se les suministró un medicamento denominado Mecasermin (o Mecasermina), que es habitualmente utilizado en niños y adolescentes con problemas de crecimiento.
Esta droga actúa sobre el gen IGF-1 (Insulin-likeGrouth Factor-1 = factor de crecimiento insulínico tipo I), que codifica una proteína homónima, que es un factor preponderante en el crecimiento infantil. Se trata de una hormona que presenta una composición molecular similar a la insulina, por ello su nombre.
Las reclutadas para la siguiente etapa de este ensayo clínico, tal cual la fase anterior, son 30 niñas con edades que van entre los 2 y los 10 años y 11 meses con diagnóstico típico o clásico de SR, con una mutación documentada del gen y que se hallen en la etapa de estabilidad.
Si bien este trabajo de investigación, que se halla en curso y que se estima que culminará en 2016, no revierte todas las consecuencias del Síndrome, que mejore notablemente, como aseguran los investigadores, dos de los problemas más serios, como son los problemas respiratorios y los referidos a la interacción, resulta sumamente alentador, sobre todo teniendo en cuenta que las niñas que se sometieron a la primera muestra no sufrieron efecto secundario alguno.
La droga suministrada tiene un largo recorrido en el mercado y es generalmente bien tolerada en los tratamientos de niños y adolescentes (está aprobada por las autoridades competentes de los EE.UU.), por lo que es de esperar que no se presenten inconvenientes en este aspecto y existe un cauto optimismo de que la muestra mayor confirme ampliamente los buenos resultados de la menor en lo que hace al síndrome en cuestión. Tampoco se descarta que, al abordar cohortes en mayor escala, surjan de los estudios siguientes otros beneficios que aun no se han revelado.
Es para destacar que el Boston Children’s Hospital lleva a cabo varias investigaciones al respecto, aunque orientadas a develar los mecanismos de producción del SR.
Otro trabajo importante, que se lleva a cabo también en los EE.UU. e incluye a una docena de instituciones dedicadas a la investigación en aquel país, probablemente no inspirará muchas expectativas entre las personas que portan el Síndrome y sus allegados, aunque se trata de una labor basal.
Tiene por nombre “Características genéticas y físicas del Síndrome de Rett” y su meta es lograr compilar información sobre el SR en tres aspectos fundamentales: obtener datos sobre la totalidad de efectos genéticos que lo causan (el MECP2 tiene universal aceptación como su fuente principal, pero no explica la totalidad de los casos y se busca reconocer a qué otros genes afecta), lograr un repertorio completo de sus efectos físicos y detallar minuciosamente los distintos estadios o etapas en que esta patología se desenvuelve.
Faena de largo aliento, que comenzó en 2006, sus impulsores estiman que se completará recién en 2019, su objetivo es brindar bases más sólidas para que otras investigaciones dedicadas a buscar soluciones a la sintomatología y al propio Síndrome se muevan con mayor seguridad.
Para ello, tras reclutar el mayor número de participantes, se los seguirá para establecer los puntos que intentan desentrañar, sin brindar tratamiento alguno, sino que la meta es lograr establecer el genotipo (la información genética de cada individuo) y el fenotipo (la información genética de la clase a la que pertenecen quienes están afectados por el SR) correspondientes en una extensa base de datos que se pondrá a disposición de la comunidad científica.
También proveniente del tratamiento de otra patología (la esclerosis múltiple), otra investigación en curso prometedora es la denominada “Tratamiento farmacológico del Síndrome de Rett con acetato de glatiramer”.
Esta droga sintética, que presenta una estructura química muy parecida a la proteína básica que forma la mielina del sistema nervioso, tiene el nombre comercial de Copaxone.
Los trabajos con animales de laboratorio, realizados en el Montefiore Medical Center, de New York, dieron excelentes resultados, por lo que actualmente se comenzó a replicar la experiencia con seres humanos.
Lo que señalan los investigadores es que, en el caso del SR, las células nerviosas no están perdidas, sino que lo que ocurre es que la pobre maduración de sus conexiones impide su correcto funcionamiento.
Las deficiencias en el gen MECP2 hacen que el gen que regula la transcripción genética del factor neurotrófico derivado del cerebro, que se trata, básicamente, de una proteína, denominado BDNF, tenga una expresión inadecuada. De hecho, han hallado que la severidad de los síntomas depende, entre otras cosas, de los niveles de esta proteína.
La administración subcutánea de este medicamento ha tenido como resultado que la proteína de referencia haya alcanzado niveles próximos a los normales, lo que derivó en una mejoría general de los animales a los que se les indujo el SR, incluso prolongando su sobrevida.
En la fase en curso, la meta a lograr es hallar las dosis adecuadas a aplicar en seres humanos, puesto que se espera que, una vez alcanzado esto, al igual que ocurrió en la etapa previa, las participantes en esta investigación mejoren significativamente su motricidad, las funciones cognitivas, las respiratorias y muchos otros síntomas.
Una cuestión a considerar es que este medicamento advierte en su página la existencia de ciertos efectos secundarios que pueden presentarse en algunos pacientes, como sensación urticante o dolor en la zona de administración, dolor de pecho, cansancio, sudoración, dificultad en la respiración y algunos otros, que normalmente desaparecen en un lapso de 15 minutos. En caso de persistencia, es necesario consultar con un médico. Además, se advierte que no debe usarse en personas que sean alérgicas a la droga o al manitol, que es un edulcorante del grupo de los polialcoholes, que tiene distintos usos en farmacia y que es uno de los componentes del Copaxone.
Otro trabajo en la misma línea que el anterior está en la etapa de reclutamiento de sujetos para comenzar el estudio en humanos.
Este (“Estudio para establecer la seguridad y eficiencia del fingolimod en niñas con Síndrome de Rett”), que tiene su sede en el Hospital Universitario de Basilea, Suiza, ha llegado a prácticamente las mismas conclusiones que el neoyorquino, esto es, que es posible reactivar la funcionalidad de las células nerviosas, puesto que ellas no están dañadas, sino que la disfunción del MECP2 sobre el BDNF hace que funcionen deficientemente.
Gilenya (de Novartis), otro medicamento utilizado para la esclerosis múltiple, ha resultado eficaz para devolver la funcionalidad en ratones afectados con el Síndrome, mejorando dramáticamente su calidad de vida, y la siguiente etapa de la investigación busca lograr un efecto similar en las niñas que se incorporen al estudio, para lo cual los investigadores creen que hay buenas perspectivas.
Como el nombre de este desarrollo especifica, otro de los puntos a establecer, más allá de los promisorios resultados de las pruebas con animales, es el de la seguridad, puesto que, como se desprende del propio prospecto de la droga, puede haber complicaciones ocasionadas por su ingesta.
Si bien el manifiesto que acompaña a todo remedio constituye un listado de posibles efectos de muy rara concreción (como protección del laboratorio ante demandas), un aspecto que aparece resaltado es la posible producción de problemas cardíacos, que en el SR son frecuentes. Por ello se desaconseja su utilización en quienes manifiesten desde simples arritmias hasta en aquellos que hayan sufrido un infarto previo. También existe una larga lista de medicamentos que son incompatibles con el fingolimod (nombre genérico) y otras muchas advertencias.
Es por eso que este trabajo de investigación intenta que el medicamento sea no solamente eficaz, sino también seguro.
Diversos centros hospitalarios de París, regidos por la Assistance Publique, se encuentran realizando una investigación sobre un aspecto poco tratado entre los estudios dedicados, como es la osteoporosis en las niñas con Síndrome de Rett.
Los investigadores destacan que esta dolencia debilita los huesos e implica que aproximadamente la mitad de las mujeres de más de 50 años y la cuarta parte de los hombres que superen esa edad sufren fracturas por esta enfermedad.
El caso es que en las niñas con SR este fenómeno las compromete antes de los 10 años, lo que resulta ser una derivación de su estado.
Si bien las fracturas óseas son inconvenientes serios a cualquier edad y en toda condición, en personas que ya tienen serias dificultades de movimiento, ellas agregan mayor sufrimiento y limitación, por lo que el estudio, si bien no parece tan importante en relación a lo que prometen los anteriores, atiende a un aspecto que hace a la calidad de vida de las mujeres con SR.
La investigación tiende a relevar el estado óseo de las mujeres con el Síndrome, para contar con estadísticas confiables sobre ello.
Al mismo tiempo, buscan confirmar la sospecha de que, entre aquellos genes que se ven comprometidos por la mutación del MECP2 se halla el gen TNFRSF11B, que, entre otras funciones, regula los canales de calcio mediante la proteína osteoprotegerina.
La disfunción del gen y la subsecuente baja expresión de la proteína sería lo que explicaría por qué se da la osteoporosis en edad tan temprana en estas mujeres.
Muy probablemente, una vez establecida la veracidad de esta sospecha, se pase al estadio siguiente, que es hallar la vía para estimular el gen regulador de la osteoprotegerina para que la osteoporosis no sea un factor más de limitación.
También en Francia, en Marsella y bajo la supervisión de la Assistance Publique, se encuentra en la etapa de estudios con seres humanos el trabajo “Estudio piloto sobre los efectos de la desipramina en los parámetros neurovegetativos en el niño con Síndrome de Rett”.
En investigaciones realizadas sobre ratones, se ha descubierto que la aplicación de desipramina, un antidepresivo tricíclico, estabilizó la respiración de aquellos que presentaban alteraciones.
A su vez, los científicos partieron de un número acotado de publicaciones que daban cuenta de casos aislados de fármacos de la misma familia que habían mejorado la condición respiratoria de los pacientes, por lo que realizaron el tratamiento con ratones con excelentes resultados.
En esta etapa, buscan establecer su eficacia respecto de los seres humanos, así como establecer cuál es la dosis conveniente.
Un aspecto que deberán considerar es que los psicofármacos, en general, y la desipramina, en particular, se desaconsejan en el tratamiento de niños, en los que no se hallan suficientemente estudiados los efectos en el largo plazo.
A su vez, esta droga puede tener algunos efectos secundarios, tales como mareos, somnolencia, sequedad de boca, cefaleas, náuseas, cansancio o debilidad, sabor desagradable y aumento de peso, y menos frecuentemente: diarrea, sudoración excesiva, pirosis, vómitos, visión borrosa, movimientos incontrolados, confusión, delirio, alucinaciones, irritabilidad, contracciones musculares, hipertensión o hipotensión y taquicardia, bradicardia o arritmias.
Estos problemas implican que, en caso de demostrarse su eficacia en el tratamiento de las personas, deberá tenerse suma precisión al establecer la dosis para cada una y, probablemente, la necesidad de un control estrecho de cada paciente, porque, más allá de que pudiera mejorar algo tan importante como la función respiratoria, algunos de los efectos colaterales señalados podrían conllevar la exacerbación de otros síntomas.
Cierre
Hemos pasado revista a algunas de las muchas investigaciones que involucran al Síndrome. Algunas parecen más auspiciosas que otras, sobre todo aquellas que dan cuenta de que, al no haber destrucción de neuronas, muchos de los síntomas pueden ser reversibles.
En todo caso, debemos compartir el cauto optimismo que muestran los investigadores que se dedican a estudiar el Síndrome de Rett (y tantos otros), puesto que, desafortunadamente, en muchas ocasiones, las investigaciones no llegan a buen puerto, por las múltiples variables que inciden en una tarea tan compleja.
De todas maneras, es auspicioso que existan algunas de ellas, ya ensayadas en personas, que han tenido resultados preliminares positivos.
Fuente: El Cisne
